Il peggior incubo di Spider-Man è divenuto realtà: un nemico scopre la sua identità segreta e prende di mira i suoi affetti. Peter Parker è intrappolato in un perverso gioco del gatto col topo e, per salvare la sua famiglia, dovrà affrontare contemporaneamente dodici dei suoi avversari più letali, in una corsa contro il tempo senza precedenti. Sarà il suo più grande trionfo o la sconfitta definitiva?